Quand Cléopâtre monte sur le trône en l'an 51, elle tiendra entre ses mains, pendant quelques années le destin de toute la Méditerranée. La dernière reine de Ptolémée était grecque, très cultivée et maîtrisait plusieurs langues parmi lesquelles quelques langues africaines. On lui doit beaucoup de construction grandiose comme par exemple le phare de Pharos. Cléopâtre était aussi un génie de la finance et avait un talent tout particulier pour la politique, elle avait de la suite dans les idées et aucun scrupule. Elle n'était certainement pas très belle car ses contemporains ont beaucoup ironisé sur son nez, mais elle exerçait une fascination indéniable. C'était la grande époque des religions mystiques et en tant que reine, Cléopâtre se savait l'incarnation de la déesse Isis. Cette ascendance divine était en Égypte le passeport pour l'accès au pouvoir et servait à justifier les mariages entre demi frères et soeurs qui étaient alors légion. Elle a toujours été très claire, elle ne laisserait pas la régence à un frère plus jeune.

À la mort de son père, les turbulences que le pays a connu l'ont forcé à fuir vers la haute Égypte et à se mettre, provisoirement, en retrait. Dans la tradition d'Alexandre le Grand, elle veut rénover le prestige de l'Égypte mais ceci n'est alors possible qu'avec l'aide des Romains tant haï. En effet Rome est puissante et envisage depuis longtemps d'annexer l'Égypte. César arrive à Alexandrie en 48. On dit que pour arriver jusqu'à lui, Cléopâtre se serait roulée dans un tapis pour échapper à la vigilance des gardes. Elle séduit le général romain par calcul politique car elle avait en tête de redorer le blason de la Dynastie de Ptolémée et de préserver l'indépendance de son pays. Alexandrie est alors le plus grand port du monde antique et César, comme plus tard Antoine, semble y avoir beaucoup apprécié la vie luxueuse à la cour de Cléopâtre. L'amour de Cléopâtre est une chose mais l'Égypte est riche et a bien des atouts: elle a une bureaucratie très bien organisée, un système bancaire et un système de collecte d'impôt presque moderne et la science et la technique y sont en plein développement.

Cléopâtre donne naissance à son fils et part en 46 pour Rome rejoindre son allié. Elle quitte Rome quand il a été assassiné et son fils devient co-roi à la mort de son frère, frère que Cléopâtre a d'ailleurs peut-être assassiné elle-même.

Antoine la rencontre en 41 à Tarsus, Plutarque raconte les somptueuses festivités avec lesquels les noces célestes de ces deux divinités sont célébrées. Une fois encore il ne s'agit pas seulement d'une histoire d'amour romantique mais aussi affaire politique. Antoine arrive à Alexandrie et en 40, deux jumeaux sont nés. Antoine abandonne pourtant Cléopâtre pour épouser, à la mort de sa première femme, la soeur d'Octavian. Il faut attendre 37 pour qu'ils se revoient à Antioche et alors Antoine succombe à nouveau à son charme et aux idées politiques de Cléopâtre. Ils prévoient d'agrandir le royaume grec et d'adjoindre à l'Égypte des morceaux de l'empire romain. Cléopâtre l'accompagne désormais plus souvent sur les champs de bataille et lui offre un autre fils. Quand Antoine rentre triomphant à Alexandrie en 34 en représentant romain, elle le reçoit avec un trône doré et elle est couronnée Reine des rois. Cléopâtre, plus clairvoyante et amoureuse du pouvoir qu'Antoine se sent de plus en plus directement menacée par Octavian qui fomente à Rome une mauvaise réputation à la "sorcière". Il déclare la guerre à Cléopâtre en 31 et remporte une victoire militaire décisive sur la mer près d'Actium. Cléopâtre réussi à s'enfuir et se barricade avec son trésor d'état dans sa tombe. Antoine croit qu'elle est morte et se suicide. Cléopâtre est faite prisonnière par Octavian mais elle s'empoisonne vraisemblablement en se faisant mordre par un serpent venimeux. Octavian fait enterrer cette femme qu'il a détestée toute sa vie avec tous les honneurs. La riche d'Égypte est définitivement sous le joug de Rome, la suprématie de l'ouest est en route.